یک ترکیب آزمایشی با بروز عوارض دیابت مقابله کرد

24 نوامبر 2021- یک مطالعه جدید نشان داد که یک ترکیب آزمایشی عوارض دیابت نوع 1 و 2 را در موش‌ها، نه با کاهش قند خون، بلکه با مقابله با پیامدهای آن شامل مرگ سلولی، التهاب و آسیب به اندامها، کاهش می‌دهد.

این مطالعه که به صورت آنلاین در Science Translational Medicine در 24 نوامبر منتشر شد، گزارش داد که دسته جدیدی از ترکیبات توانایی پروتئینی به نام RAGE را برای انتقال سیگنال های التهابی که به قلب و کلیه ها در دیابت آسیب می زنند و بهبود زخم های دیابتی را کند می کنند، مسدود می کند.

این نتایج حول محور سیستم ایمنی بدن می چرخد ​​که باکتری ها و ویروس های مهاجم را شناسایی و از بین می برد. فعال شدن این سیستم باعث التهاب، پاسخ‌هایی مانند تورم و درد می‌شود که ناشی از ورود سلول‌های ایمنی به محل‌های عفونت یا آسیب است. بسیاری از بیماری ها از جمله دیابت، شامل التهاب نابجا هستند که به بافت ها آسیب می زند.

آزمایشات بر روی سلول‌های انسانی و مدل‌های موش نشان داد که ترکیب مورد مطالعه، به نام RAGE229، عوارض کوتاه‌مدت و بلندمدت دیابت را به‌طور قابل‌توجهی کاهش می‌دهد.

دکتر آن ماری اشمیت نویسنده ی ارشد این مقاله و سرپرست تیم تحقیق دکتر ایون یانگ، متخصص غدد درون ریز در دانشکده ی گروسمن نیویورک، گفتند: نتایج ما ستون فقرات مولکولی RAGE229 را به عنوان پایه و اساس یک رویکرد جدید معرفی نمود که عملکردهای RAGE را در داخل سلول برای مقابله با آسیب بافتی ناشی از دیابت هدف قرار می دهد. با اصلاحات بیشتر،RAGE229  و مشتقات آن پتانسیل زیادی برای پر کردن شکاف های درمانی دارند، از جمله اینکه اکثر داروهای فعلی فقط در برابر دیابت نوع 2 موثر هستند.

بیشتر روایت‌ها از دیابت می‌گویند که رژیم غذایی و سن (دیابت نوع 2) یا تفاوت‌های ژنتیکی (دیابت نوع 1) باعث کاهش عملکرد سلولهای بتا یا کاهش تولید هورمون انسولین می‌شود. هورمون انسولین برای بدن ما حیاتی است چرا که سطح قند خون را پس از غذا کنترل می‌کند و انرژی بدن را تامین می‌نماید. در حالی که قند خون بالا باعث آسیب التهابی می‌شود، تحقیقات گذشته همچنین نشان داده است که مکانیسم‌هایی که بعداً اتفاق می‌افتند و در هر دو نوع دیابت رایج هستند، می‌توانند به طور جداگانه توسط نامزدهای دارویی جدید مورد هدف قرار گیرند.به ویژه، قند خون بالا تعداد بیشتری از ذرات باردار را تولید می کند که اجزای سلولی مانند DNA را تخریب می کنند. این تخریبها سلول‌ها را می‌کشند و محتویات آن‌ها از جمله الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب یا DAMPS را به خارج از سلول می‌ریزند. به گفته ی نویسندگان، چنین «مولکول‌های خطرناکی» در برخی موارد با فعال کردن RAGE به بدن اطلاع می‌دهند که یک بافت تحت استرس قرار گرفته است. هنگامی که یکDAMP بهRAGE که روی سطح بیرونی سلول قرار دارد، متصل می شود، شکل گیرنده را تغییر می دهد تا پیام ها را به محفظه ی داخلی سلول، یعنی سیتوپلاسم، منتقل کند. دکتر اشمیت و همکارانش قبلاً نشان داده بودند که ctRAGE یا "دم سیتوپلاسمی RAGE"با پروتئینی به نام DIAPH1، برای انتقال چنین پیام‌هایی که در نهایت ژن‌های التهابی را فعال می‌کنند، تعامل می‌کند.

تیم تحقیقاتی فعلی، کتابخانه ای متشکل از 59 هزار ترکیب را غربالگری کردند تا در نهایتRAGE229 ، را تولید نمودند، نامزدی که بهترین تداخل را با تعامل DIAPH1:ctRAGE داشت. با استفاده از آزمایشی که باعث ایجاد التهاب در موش‌ها با تورم پنجه‌های آن‌ها گردید، محققان نشان دادند که نمره التهاب موشهایی که با   RAGE229 درمان شده‌اند، به‌طور قابل‌توجهی کمتر از 2.5 (در مقیاس 1 تا 5) است، در مقایسه با نمره 3.3 در موش‌های گروه کنترل که فقط حلال( که vehicle نیز نامیده می شود) را دریافت کرده بودند.

آزمایش‌های دیگر منعکس‌کننده افزایش خطر حمله قلبی در بیماران مبتلا به دیابت بود که تا حدی به دلیل سطوح بالاتر التهاب ایجاد شد. در موش‌های نر مبتلا به دیابت نوع 1 و انسداد موقت شریان کرونر(شبیه‌سازی حمله قلبی)، محققان دریافتند که میزان عضله قلبی که مرده (حجم انفارکتوس) در پایین‌دست انسداد، در گروه درمان‌شده باRAGE229 ، 28 درصد است در حالی که در موش‌ها تحت درمان با حلال، 38 درصد بود.

محققان سپس مولکول RAGE229 را در غذای موشها گنجاندند زیرا دریافت آن همراه با رژیم غذایی بهتر می‌تواند توانایی آن را در معکوس کردن عوارض طولانی‌مدت مانند زخم‌های دیابتی، نشان دهد. مطالعات پیشین نشان داده اند که قند خون بالا و التهاب مرتبط با آن در عملکرد سلول‌هایی که به بستن زخم‌ها با ایجاد بافت اسکار کمک می‌کنند، تداخل ایجاد می کند. محققان دریافتند که درصد بسته شدن زخم پس از 21 روز در موش‌های نر مدل دیابت نوع 2 که با RAGE229 90 درمان شده بودند، 90 درصد است، در حالی که در موش‌های تحت درمان با حلال یا وسیله نقلیه 65 درصد بود. هم موش‌های نر و هم موشهای ماده تحت درمان با RAGE229 نسبت به موش‌های تحت درمان با حلال در سطح میکروسکوپی بهبود به مراتب بهتری داشتند (با توجه به شواهد بافت‌شناسی).

تیم تحقیقاتی همچنین دریافت که موش‌های نر و ماده ی مدل دیابت نوع 1 یا دیابت نوع 2 که با غذای حاویRAGE229  تغذیه شده‌اند، آسیب کلیوی کمتری نسبت به موش‌های تغذیه‌شده با غذای کنترل داشتند، این مقایسه بر اساس چندین معیار، از جمله کاهش اسکلروز مزانژیال ناشی از التهاب - ساخت پروتئین - تا بهبود ظرفیت اندام ها را برای فیلتر کردن مواد زائد از جریان خون، صورت گرفت.

دکتر اشمیت می‌گوید: RAGE229، مورد استفاده در مطالعه ی ما، در صورتی که به سمت آزمایش‌های بالینی انسانی پیش برود، نسخه ی توصیه‌شده‌ای نخواهد بود. ما به سنتز ترکیبات و تغییرات شیمیایی RAGE229 و آزمایش این ترکیبات ادامه می دهیم. این مولکول‌های جدید نوید تولید داروی نهایی را با قدرت بهینه در آینده‌ می دهند.

منبع:

https://www.sciencedaily.com/releases/2021/11/211124153820.htm